Вирус против рака

Interfax-Russia.ru — Новосибирские ученые выявили способность онколитического вируса осповакцины бороться с глиобластомой. Исследования помогут в разработке новых схем для лечения этого заболевания.

© РИА Новости. Александр Кряжев

Специалисты Института химической биологии и фундаментальной медицины (ИХБФМ) Сибирского отделения Российской академии наук (СО РАН) и Новосибирского научно-исследовательского института травматологии и ортопедии (ННИИТО) имени Я.Л. Цивьяна установили, что онколитический вирус осповакцины (ортопоксвирус, используемый для приготовления вакцины против натуральной оспы человека, вероятно, произошел от вируса оспы коров в процессе пассирования через организм человека) может бороться с глиобластомой.

"Ранее в нашей лаборатории совместно с Государственным научным центром вирусологии и биотехнологии "Вектор" на основе онколитического (подавляющего рак) вируса осповакцины был разработан противоопухолевый препарат для терапии рака молочной железы. Он успешно прошел доклинические исследования и сейчас находится на первой фазе клинических испытаний, которые проводятся на базе пяти клинических центров Санкт-Петербурга и Москвы. Доклинические исследования показали, что этот препарат эффективен также против опухолей другого генеза, в том числе глиобластомы", — цитирует издание СО РАН "Наука в Сибири" старшего научного сотрудника лаборатории биотехнологии ИХБФМ Майю Дымову.

Глиобластома — это наиболее агрессивная форма опухоли головного мозга.

"Она является абсолютно мортальной (смертельной — ИФ). Медиана выживаемости при глиобластоме составляет 12-14 месяцев. Половина пациентов погибает в течение первого года после постановки диагноза", — пояснил врач-нейрохирург, старший научный сотрудник ННИИТО им. Я. Л. Цивьяна Сергей Мишинов.

Разработанный в Новосибирске препарат для терапии рака молочной железы, о котором говорила Майя Дымова, представляет собой противоопухолевое лекарственное средство, сконструированное на базе рекомбинантного штамма VV-GMCSF-Lact вируса осповакцины, из генома которого вырезали два участка, отвечающие за его вирулентность, и вставили вместо них гены, усиливающие онколитическую активность вируса.

В 2021 году ученые ИХБФМ СО РАН выиграли грант Российского научного фонда (РНФ) на поиск молекулярных механизмов, которые объясняли бы терапевтическое действие онколитического вируса осповакцины на злокачественные опухоли головного мозга. Исследование проводится как на иммортализованных (постоянных) клеточных линиях, представленных в коллекциях культур клеток, так и на культурах клеток глиобластомы, которые специалисты получили из образцов опухолей пациентов (так называемые персонализованные культуры).

"В рамках проекта мы хотим выяснить, какие молекулярные механизмы активизируются в опухолевой клетке под воздействием вируса осповакцины, а какие, наоборот, ингибируются (подавляются). Полученные результаты позволят более системно подойти к разработке терапевтических схем для лечения глиобластомы с использованием вирусного препарата. Например, найти ключевые таргетные молекулы, которые в комбинации с онколитическим вирусом будут эффективно уничтожать опухолевые клетки", — отметила Дымова.

Кроме того, по ее словам, полученные данные позволят медикам определять группы пациентов, для которых эта терапия будет наиболее эффективна (поскольку на одно и то же лечение разные больные реагируют по-разному).

Ранее, как отмечает издание, ученые проводили исследования глиобластомы in vitro на клетках опухоли, прикрепленных к культуральным подложкам. Сейчас специалисты переходят к более релевантной модели опухоли — нейросферам — сферическим скоплениям опухолевых клеток, содержащих в большом количестве стволовые клетки либо клетки-предшественники.

"Нейросфера, как 3D-культура, считается более релевантной моделью для изучения опухолевых процессов и разработки противоопухолевых препаратов", — пояснила Майя Дымова.

В работе используются три культуры клеток глиом: одну персонализированную и две иммортализованные. Культивирование клеток проводили как в адгезивной форме, так и в форме нейросфер.

"Существует теория, согласно которой нейросферы содержат большее количество стволовых опухолевых клеток, чем адгезивные культуры. Стволовые клетки имеют высокую способность к размножению, могут дифференцироваться в другие типы клеток опухоли, проникать через стенки сосудов в кровоток, распространяться в другие органы и образовывать метастазы. Кроме того, считается, что стволовые клетки более устойчивы к радио- и химиотерапии", — отмечает издание.

Это позволяет опухоли выживать и приспосабливаться к различным условиям. Например, чтобы раковая клетка могла оторваться от других клеток, ей нужно изменить свой метаболом и протеом, а чтобы внедриться в сосуды эндотелия — перестроить цитоскелет.

В ходе исследований специалисты установили, что в формировании нейросфер задействованы рецепторы эпидермального фактора роста и фактора роста фибробластов. Воздействуя на эти рецепторы, исследователи определили также три регулятора их обратной связи, общие для всех проанализированных глиом, а затем выявили, выраженность каких генов эти транскрипционные факторы повышают, а каких — понижают.

"Таким образом, мы смоделировали ситуацию, в которой оказывается опухолевая клетка при активации этих сигнальных путей", — отмечает Дымова.

Исследователи полагают, что знания об этих регуляторах обратной связи помогут в разработке новых терапевтических стратегий, направленных на подавление механизмов защиты и распространения раковых клеток, предотвращения прогрессирования глиом, поскольку все возможности лучевой и химиотерапии для лечения глиобластомы уже исчерпаны.

"Глиобластома плохо поддается лечению, во-первых, потому что (эта опухоль — ИФ) очень гетерогенная (то есть состоит из множества типов клеток) и обладает большим полиморфизмом антигенов. Во-вторых, она отличается диффузным инфильтрирующим характером роста: опухоль никак не отграничена от нормального мозгового вещества и ее клетки распространяются достаточно далеко от основного очага, вплоть до противоположного полушария. Поэтому хирург не может добиться тотального удаления опухоли", — сказал Мишинов.

К тому же, по его словам, часто глиобластомы диагностируют слишком поздно — когда они уже достигают больших размеров и дают клинические проявления.

По этой причине для лечения глиобластомы врачи нередко применяют сразу несколько методик: хирургическое удаление опухоли, химио- и радиотерапию, а также назначают пациентам таргетные препараты.

"Будем надеяться, что виротерапия совместно с традиционными методами лечения повысит выживаемость пациентов с таким диагнозом. Согласно как нашим результатам, так и литературным данным, терапия злокачественных новообразований мозга с помощью онколитических вирусов представляется очень перспективной", — сказала старший научный сотрудник лаборатории биотехнологии ИХБФМ.

Вместе с тем, как отмечает издание СО РАН, в ходе исследования выяснилось, что онколитические вирусы способны воздействовать на дремлющие стволовые опухолевые клетки. Такие клетки не делятся, но остаются живыми, а, значит, есть риск, что они снова начнут делиться, что приведет к рецидиву онкологического заболевания.

Ранее ученые Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова синтезировали соединения, способные до 40% увеличивать эффективность применения одного из химиотерапевтических препаратов на клетках глиобластомы.

"В основе разработки — природные смоляные кислоты, выделяемые из ели сибирской", — сообщала (https://www.sbras.info/articles/science/proizvodnye-smolyanykh-kislot-iz-eli-sibirskoi-pomogut-v-terapii-glioblastomy) "Наука в Сибири".

Соединение "выключает" один из ферментов, отвечающих за репарацию ДНК раковой клетки, поврежденной препаратом во время лечения, мешая ее восстановлению.

В качестве мишени ученые выбрали не один из основных ферментов репарации — PARP1, задействованный большом количестве процессов, а другой — Tdp1, позволяющий более избирательно затрагивать процессы репарации, снизив вероятность побочных токсических эффектов.

Эксперименты на клеточных линиях глиобластомы и на мышах показали, что  подобное комбинированное лечение увеличивает эффективность воздействия препарата.